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            中間體2-甲磺?;?4,6-二甲氧基嘧啶的合成

                    中間體2-甲磺?;?4,6-二甲氧基嘧啶的合成錢濤濤金壇市合恩泰生物技術研究有限公司(原金壇市鴻泰化工有限公司) 金壇213200 摘要:重要中間體2-甲磺?;?,6-二甲氧基嘧啶可以用硫脲、丙二酸二乙酯、硫酸二甲酯、三氯氧磷、甲醇鈉和氯氣等原料,經五步反應制得。關鍵詞:2-甲磺?;?,6-二甲氧基嘧啶 中間體 合成一. 前言在農藥的發展中嘧啶化合物一直顯示出很高的生物活性,近幾年來作為農藥的嘧啶類化合物層出不窮,嘧啶水楊酸類除草劑就是新出現的一類超高效、安全除草劑。世界許多農藥公司都在開發此類化合物,成為除草劑新品種開發最活躍、最有成績的領域之一。2-甲磺?;?4,6-二甲氧基嘧啶是開發和生產這些嘧啶水楊酸類除草劑的關鍵中間體,應用它所生產的主要除草劑品種如下:[1][2][3][4][5] 因此開發和生產該中間體,對研制嘧啶水楊酸類除草劑新品種具有十分重要的意義。二. 合成路線的選擇 2.1 2-甲磺?;?4,6-二甲氧基嘧啶的合成路線據文獻報道2-甲磺?;?4,6-二甲氧基嘧啶是以2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶為原料經氧化反應而得,氧化方法有以下三種: 2.1.1 雙氧水路線[6] 2.1.2 氯氣路線[7][8] 2.1.3 單過氧鄰苯二甲酸鎂鹽路線[9][10] 比較以上三條合成路線,氯氣路線和雙氧水路線較為實用,氯氣路線原料成本較低,而單過氧鄰苯二甲酸鎂鹽路線的原料不易得到,且價格昂貴,綜合考慮原料來源、原料成本、工藝難易程度,則我們選用氯氣路線,然而要合成2-甲磺?;?4,6-二甲氧基嘧啶,關鍵在于如何制備2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶。 2.2 2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成路線 2.2.1 硫酸二甲酯路線[11] 2.2.2 氯化、甲氧基化路線[9][10] 2.2.3 丙二腈路線[12][13] 2.2.4 2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶路線[14] 以上四條合成路線:一、四兩條路線最短,第一條路線收率低,溶劑回收困難,第四條路線,原料2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶價格昂貴;丙二腈路線較長,且加熱環合收率低;第二條氯化、甲氧基化路線最為成熟,工藝簡便可行,大多數文獻均采用這一條路線來合成。而要合成2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶,關鍵還在于制備2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶。 2.3 2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶的合成路線 2.3.1 先甲基化后環合路線[8] 2.3.2 先環合后甲基化路線 2.3.2.1 溴甲烷常壓路線[15] 2.3.2.2 溴甲烷加壓路線[16] 2.3.2.3 硫酸二甲酯路線[7][8] 比較以上四條合成路線,先甲基化后環合路線收率較高,較為實用,但環合過程中,有甲硫醇生成,甲硫基容易脫去,環合工藝還不成熟,值得重點研究;溴甲烷常壓路線和溴甲烷加壓路線的成本高,工藝難度大;硫酸二甲酯合成路線,反應條件溫和,原料易得,操作簡便,收率也高,適工業化生產。因此,我們采用該路線來合成2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶??偠灾?,我們采用以下路線來合成重要中間體2-甲磺?;?4,6-二甲氧基嘧啶: 三. 實驗部分 3.1 2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶的合成在1000毫升四口反應瓶內投入72克硫脲,182毫升甲醇和151.5克丙二酸二乙酯,攪拌,慢慢滴加568克甲醇鈉甲醇溶液(27%的甲醇鈉),升溫回流4小時,冷卻至室溫,抽濾出2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶鈉鹽,然后再投入到2000毫升的四口反應瓶中,與1000毫升水攪拌溶解,慢慢滴加139.2克硫酸二甲酯,加完后室溫反應3小時,冷卻到5℃左右,抽濾得102.8克2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶,二步反應收率分別為91.6%和78.1% (兩步總收率71.5%,以丙二酸二乙酯計)。 3.2 2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成 76.9克2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶和190毫升三氯氧磷在氮氣保護下攪拌加熱到95--100℃反應5小時后,冷卻到5℃將250毫升水在75分鐘內滴入其中,將反應液升溫到10℃,再在1.5分鐘內加水500毫升,生成固體物質,過濾,用大量水洗滌烘干得84.7克2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶,熔點40.5—42.5℃,將所得2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶在169毫升甲醇中攪拌溶解,冷卻到15℃時,217毫升甲醇鈉(27%甲醇鈉得的甲醇溶液)滴入其中,滴加速度以反應物料溫度在20℃以下為限,45分鐘內加完,反應混合物回流18小時之后,減壓濃縮得固體,固體溶于442毫升乙酸乙酯中,溶液用500毫升水洗滌,抽濾,減壓濃縮得80.6克2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶。二步反應收率分別為89.2%和99.8%,(總收率為89%以2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶計)。 3.3 2-甲磺?;?,6-二甲氧基嘧啶的合成 在裝有堿液吸收器的1000毫升四口反應瓶中,投入186.2克2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶和500毫升甲醇,攪拌成為均勻的懸浮液,在冷卻下通氯氣氧化1小時,在通氯完成后不久,反應物即完全溶解,15分鐘后開始有固體產物析出,在劇烈攪拌下把物料慢慢倒入1000毫升冰水中,抽濾,水洗,干燥的白色粉末狀2-甲磺?;?,6-二甲氧基嘧啶193.5克,含量98%,收率88.6%(以2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶計),熔點118-1190C。 本人生于1970年2月,1993年畢業于南京工業大學化工系有機化學專業,1993-2008年在江蘇省激素研究所從事有機合成工作,2000-2004年在江蘇省農用激素工程技術研究中心從事除草劑和殺菌劑的合成工作,2005年在金壇市合恩泰生物技術研究有限公司(原金壇市鴻泰化工有限公司)工作。 參考文獻 [1] Salto,Yoshihiro et.al. Pyrimidine derivatives, processes for their production, and herbicidal method and compositions EP315889 1989-05-17 [2] Masatoshi Tamaru, Kakegawa et.al. Pyrimidine derivatives and herbicidal compositions containing the same US5118339 1991-07-03 [3] Wada, Nobuhide et.al. Pyrimidine derivatives, processes for their production, and herbicidal method and compositions EP321846 1989-06-28 [4] Kim.Hong woo Lucky Dormitory et.al. Pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as herbicide EP658549 1995-06-21 [5] Christoph Luthy et.al. 7-(4,6-Dimethoxypyrimidinyl)oxy- and -thiophthalides as novel herbicides: Part 1. CGA 279 233: a new grass-killer for rice Pest Management Science 57: 205-224,2001 [6] Nezu Masao et.al. 2-Substituted sulfonylpyrimidine derivative JP63-23870 1988-02-01 [7] Henry c. Koppel et.al. J. Org. Chem. 26,1961,792-802 [8] 朱正華等,《華東化工學院學報》,1986,12(6),695-703 [9] John A. Dixson ,Newtown, Pa. et. al. Herbicidal substituted benzoylsulfonamides US51249357 1992-09-22 [10] Murugesan,Natesan,et. al. 6-Aryl-2-substituted benzoic acid herbicides WO9113065 1991-09-05 [11] JP64-40470(1989) [12] Julius J.Fuchs,Wilmington,Del Propenimidates US4235802 1980-11-25 [13] Wat. Edward Koon Wan et. al. N-Cyanoimidates, their preparation and rearrangement to pyrimidines. EP24200 1981-02-25 [14] Andre Escher, Naters et. al. Process for the preparation of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines US5266697 1993-11-30 [15] Jean-Paul Roduit,Sierre et.al. Process for the preparation2-(methylthio)-dinatriumbarbiturates US5250689 1993-10-05 [16] Marcel Feld.Cologne et.al. Process for preparation of 2-(Methylthio)-barbituric acid. US5097030 1992-03-17 The Synthesis of Intermediate 2-Methylsulfonyl-4,6-(dimethoxy)pyrimidine Qian taotao et.al Abstract:Important intermediate 2-methylsulfonyl-4,6-(dimethoxy)pyrimidine is synthesized from thiourea、diethyl malonate、dimethyl sulfate、phosphorus oxychloride、sodium methoxide or chloride by five steps reaction. Key words:2-methylsulfonyl-4,6-(dimethoxy)pyrimidine ,intermediate,synthesis

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